建兴元年，陆抗被任命为奋威将军。太平二年，魏国将领诸葛诞献出寿春投降东吴，陆抗被任命为柴桑督，率军赶赴寿春，打败了魏国的牙门将、偏将军，升任征北将军。永安二年，又被任命为镇军将军，负责统领西陵的军务，管辖范围从关羽驻守过的地方一直到白帝城。永安三年，朝廷授予他符节，允许他遇事可自行决断。
孙皓即位后，给陆抗加官为镇军大将军，兼任益州牧。建衡二年，大司马施绩去世，陆抗被任命为都督，统领信陵、西陵、夷道、乐乡、公安等地的军务，办公地点设在乐乡。
陆抗听说都城的政令有很多漏洞，心里充满忧虑，还考虑得很长远，于是上疏说：“臣听说德行相当的情况下，人多的能战胜人少的；实力相近的情况下，安定的一方能控制危难的一方。从前六国之所以被强大的秦国兼并，西楚之所以要向汉高祖称臣，就是这个道理。现在敌人（指晋国）控制着天下大部分地区，不只是函谷关以西的地盘；他们占据的九州之地，也不只是鸿沟以西那么点地方。咱们国家对外没有结盟国家的援助，对内也没有西楚那样的强大实力，政务混乱，百姓还没安定，可议论国事的人，却只靠着长江、高山这些地理优势来固守国土。这其实是守卫国家最次要的办法，不是有智慧的人首先该考虑的。臣常常远想战国时期各国存亡的征兆，近看蜀汉灭亡的教训，从典籍里考证，在现实中验证，常常半夜里摸着枕头睡不着，吃饭时也忘了吃东西。从前匈奴还没消灭，霍去病就推辞了皇帝赏赐的府邸；汉朝的教化还没纯正，贾谊就为此悲痛哭泣。何况臣是皇族的亲戚，世代蒙受朝廷恩宠，个人的荣辱得失，和国家紧密相连，生死离合，从道义上也不能苟且偷生。臣日夜忧虑不安，想到这些就心情沉重。侍奉君主的道义，是即使冒犯君主也不能欺骗；做臣子的节操，是要为国家献出生命。臣恭敬地把当前该做的十七条建议陈述如下。” 可惜这十七条建议的原文已经失传，所以没记载下来。
当时何定在朝中玩弄权术，宦官也参与朝政，陆抗又上疏劝谏说：“臣听说开创国家、继承家业，不能任用小人，那些搬弄是非、行为不正的人，《尚书》里早就告诫过要防备。所以贤人才会对此怨恨指责，孔子也为此叹息。从春秋时期到秦汉，国家灭亡的灾祸，没有不是因为任用小人引起的。小人不明白治国的道理，见识又短浅，就算让他们尽心尽力，也不足以担当重任，更何况他们本来就心怀奸诈，喜好和厌恶还容易改变呢？他们一旦担心失去自己的地位，就会无所不用其极。现在把重要的职务交给他们，授予他们独断专行的权力，却希望天下太平、风气清正，这是不可能的。现在朝中的官员，特别有才华的虽然少，但有的是名门后代，从小接受教化；有的能在清苦中自立，才能足够任用。完全可以根据他们的才能授予官职，把那些小人罢免，这样社会风气才能清正，政务才不会混乱。”
凤皇元年，西陵督步阐占据城池反叛东吴，还派使者向晋国投降。陆抗一听说这事，当天就开始调配各路兵马，命令将军左奕、吾彦、蔡贡等人直接赶赴西陵，又下令让军营赶紧修筑坚固的包围圈 —— 从赤谿一直到故市，里面用来围困步阐，外面用来抵御晋国援军。将士们白天黑夜不停地赶工，紧张得就像敌人已经打到眼前，大家都累得苦不堪言。
众将都来劝陆抗：“现在咱们全军士气正盛，赶紧去攻打步阐，等晋国援军到的时候，肯定能把西陵攻下来。何必费力气修包围圈，白白耗费士兵百姓的体力呢？” 陆抗解释说：“西陵这城地势本来就坚固，城里的粮食又充足，而且城里用来防守的工事器械，都是我以前提前规划好的。现在咱们反过来攻打它，不仅没法很快攻克，北边的晋国援军肯定也会赶到；到时候咱们没做好防备，内外同时受敌，怎么抵挡得住？” 可众将还是一心想攻打步阐，陆抗每次都没同意。宜都太守雷谭的劝说尤其恳切，陆抗为了让众人服气，只好同意让他们试着攻一次。结果进攻果然没占到便宜，大家这才安心修筑包围圈，把西陵牢牢围住。
这边晋国的车骑将军羊祜率领大军向江陵进发，众将又觉得陆抗不该离开江陵去西陵，陆抗却坚持说：“江陵城池坚固、兵力充足，没什么可担心的。就算敌人真的攻占了江陵，他们也肯定守不住，损失的不过是一小块地方。可要是西陵被步阐牢牢占据，南边山区的那些少数民族都会被煽动叛乱，到时候引发的麻烦，根本说不清！我宁可放弃江陵也要去救西陵，更何况江陵本来就很牢固呢？”
早先时候，江陵一带地势平坦，道路通畅，陆抗曾命令江陵督张咸修建一座大堤坝拦水，让水流慢慢淹没平坦的区域，这样既能防止敌人来犯，也能阻止内部叛乱。羊祜本来想利用这座堤坝蓄的水，乘船运送粮草，还故意放出消息说要拆了堤坝，让步兵和车马通行。陆抗一听说，马上让张咸赶紧把堤坝毁掉。众将都很困惑，多次劝说陆抗别这么做，可陆抗根本不听。后来羊祜率军到了当阳，听说堤坝已经被拆了，只好改成用车运粮，白白耗费了大量人力物力。
另一边，晋国的巴东监军徐胤率领水军赶赴建平，荆州刺史杨肇也率军来到西陵。陆抗立刻做好部署：让张咸坚守江陵城；公安督孙遵沿着长江南岸巡逻，抵御羊祜；水军督留虑、镇西将军朱琬去抵挡徐胤；自己则亲自率领三军，靠着之前修的包围圈对抗杨肇。
没想到，将军朱乔和营都督俞赞突然叛逃，投奔了杨肇。陆抗立刻判断：“俞赞是军营里的老部下，知道咱们的兵力虚实。我一直担心那些少数民族士兵平时训练不够，如果敌人要进攻包围圈，肯定会先打他们驻守的地方。” 于是当天夜里就调换了少数民族士兵的驻守位置，全换成经验丰富的老将领来防守。
第二天，杨肇果然攻打原来少数民族士兵驻守的区域。陆抗下令军队转身反击，弓箭和石块像下雨一样砸向敌军，杨肇的士兵死伤无数，尸体都堆在了一起。杨肇在西陵城外耗了一个月，实在想不出破敌的办法，只好在夜里偷偷撤军。陆抗想追击，又担心步阐在城里养精蓄锐，趁机找机会突围，手里的兵力不够分。于是他只下令敲响战鼓，让士兵们做好追击的样子，并没有真的出兵。可杨肇的士兵本来就慌慌张张，一听鼓声更害怕了，纷纷扔下铠甲拼命逃跑。陆抗趁机派轻装士兵跟在后面追击，把杨肇的军队打得大败，羊祜等人也只好率领大军撤退。
之后陆抗顺利攻占西陵城，处死了步阐的家族成员和他手下的主要将领官员，至于步阐手下的普通士兵和百姓，经他请求赦免的有好几万人。陆抗修整好西陵的防御工事，就率军向东返回乐乡。即便打了这么大的胜仗，他脸上一点骄傲的神色都没有，还是像平时一样谦虚平和，所以将士们都真心拥戴他。
（《晋阳秋》记载：陆抗和羊祜之间，有着春秋时期郑国子产、吴国季札那样的君子之交。陆抗曾经送酒给羊祜，羊祜毫不怀疑地喝了；陆抗生病时，羊祜送药给他，陆抗也毫无顾虑地服用。当时的人都觉得，像华元、子反那样的君子交情，在这两人身上重现了。《汉晋春秋》记载：羊祜撤军回去后，更加注重修养德行、树立诚信，来安抚东吴百姓。陆抗常常告诫边境的守军：“晋国那边一心做好事，咱们这边却老做残暴的事，这不等于是没打仗就先认输了吗？咱们只要守住自己的边界，不贪图小便宜就行了。” 从那以后，吴、晋两国边境出现了难得的平和景象：成熟的粮食留在田里，两国人都不会去抢；牛马跑到对方境内，只要派人打招呼就能领回来。在沔水岸边打猎时，东吴士兵捉到受伤的晋国人，都会送回去。有一次陆抗生病，向羊祜求药，羊祜把刚配好的药送给他，说：“这是上好的药，我自己刚配好还没来得及吃，看你病得急，就先送给你了。” 陆抗拿到药就吃了，手下将领有人劝他小心，陆抗根本不回应。孙皓听说两国边境关系这么和睦，就责问陆抗，陆抗回答：“就算是一个城镇、一个乡村，都不能没有讲信义的人，更何况是大国呢？我这么做，刚好能反衬出羊祜的德行，对他其实没什么损害。”