辛毗，字佐治，是颍川阳翟人。他的祖先在建武年间从陇西迁徙到颍川。辛毗跟随他的哥哥辛评投奔了袁绍。后来，曹操担任司空时，征召辛毗，但辛毗没有应命。等到袁尚在平原攻打他的哥哥袁谭时，袁谭派辛毗去见曹操，请求和解。
据《英雄记》记载，袁谭和袁尚曾在外门交战，袁谭战败后逃走。郭图劝袁谭说：“如今将军地盘小、兵力少，粮食匮乏，形势危急。袁尚前来进攻，时间一长，我们难以抵挡。我认为可以请曹操来攻打袁尚。曹操来了，必然会先攻打邺城，袁尚就会回兵救援。将军可以趁机率兵向西进攻，从邺城以北的地方都可以占领。如果袁尚的军队被打败，他的士兵溃散逃跑，我们还可以收编他们来抵抗曹操。曹操远道而来，粮草供应不上，必然会自行撤退。到那时，赵国以北的地方都将归我们所有，也足以与曹操对抗了。如果不这样，事情将难以成功。”袁谭最初没有采纳这个建议，但后来还是听从了。袁谭问郭图：“谁可以去完成这个使命？”郭图回答说：“辛佐治可以。”于是袁谭就派辛毗去见曹操。
曹操正准备征讨荆州，驻扎在西平。辛毗见到曹操，传达了袁谭的意愿，曹操非常高兴。过了几天，曹操又打算先平定荆州，让袁谭和袁尚相互消耗。有一天，曹操设宴，辛毗观察曹操的脸色，察觉到他有变卦之意，于是把这件事告诉了郭嘉。郭嘉向曹操禀报后，曹操问辛毗：“袁谭可信吗？袁尚一定能被攻克吗？”辛毗回答说：“明公不要问信与诈的问题，只应该考虑形势。袁氏兄弟本来互相攻打，并不是担心别人会离间他们，而是认为天下可以被他们平定。如今他们向明公求救，这就可以知道了。袁尚看到袁谭陷入困境却不能攻取，这说明他的力量已经用尽。袁氏的军队在外战败，谋士在内被杀，兄弟之间互相猜忌，国家一分为二；连年征战，士兵的盔甲里都生了虱子，加上旱灾和蝗灾，饥荒不断，国家没有粮仓，行军没有粮食，天灾在上降临，人事在下困顿，百姓无论愚笨还是聪明，都知道国家已经土崩瓦解，这就是上天灭亡袁尚的时机。
兵法上说，即使有坚固的城池和众多的士兵，但如果没有粮食，也无法坚守。如今去攻打邺城，袁尚如果不回兵救援，就无法自守；如果回兵救援，袁谭就会紧随其后。以明公的威势，去应对困窘的敌人，攻击疲惫的敌军，就如同疾风扫落叶一样容易。上天把袁尚送给明公，明公却不取而攻打荆州。荆州富庶安乐，国家没有破绽。《尚书》中仲虺说：‘攻取混乱之国，欺侮将亡之国。’如今二袁不致力于远大的谋略而互相图谋，可以说是混乱了；留守的人没有食物，行军的人没有粮食，可以说是灭亡了。朝不保夕，百姓的生命难以维系，却不安抚他们，想要等到以后；以后如果丰收，他们又自己知道要灭亡而改正自己的行为，就会失去用兵的关键。如今趁他们请求救援而安抚他们，利益没有比这更大的了。而且四方的敌寇，没有比河北更强大的；河北平定，那么六军就会强盛，天下也会震动。”曹操说：“好。”于是答应和袁谭讲和，驻扎在黎阳。第二年攻打邺城，攻克了它，曹操上表推荐辛毗为议郎。
过了很久，曹操派都护曹洪去平定下辩，让辛毗和曹休参与其中，并且说：“从前高祖贪财好色，而萧何、张良纠正了他的过失。如今辛佐治、曹文烈的责任也不轻啊。”军队回来后，辛毗担任了丞相长史。
曹丕即位后，辛毗升任侍中，被赐予关内侯的爵位。当时讨论是否要改变历法。辛毗认为魏氏遵循舜、禹的传统，顺应天意民心；至于商汤、周武王，是通过战争平定天下，才改变历法的。孔子说“实行夏朝的历法”，《左氏传》说“夏朝的历法符合天道”，何必一定要相反呢。曹丕认为辛毗说得有道理，就采纳了他的意见。
魏明帝打算迁移冀州的世家大族十万户充实河南地区。当时正闹蝗灾，百姓饥荒，群臣都认为不可行，但明帝的意愿非常坚决。辛毗和其他朝臣一起请求面见皇帝。明帝知道他们要来劝谏，就板着脸接见了他们，其他人都不敢开口，只有辛毗说：“陛下想要迁移世家大族，这个计划是怎么考虑的呢？”明帝说：“你认为我迁移他们是不对的吗？”辛毗说：“确实认为不对。”明帝说：“我不和你一起商议这件事。”辛毗说：“陛下不认为我没有才能，让我在您身边，参与谋划商议，怎么能不和我商议呢！我所说的不是出于私心，而是为国家考虑，怎么能对我发怒呢！”明帝不回答，起身要进内室，辛毗跟在后面拉住他的衣襟，明帝就猛地甩开衣袖不再进去。过了很久，明帝才出来，说：“辛佐治，你抓我抓得太紧了吧？”辛毗说：“如今迁移，既失去了民心，又没有东西吃。”于是明帝只迁移了其中的一半。
有一次，辛毗跟随明帝去射猎野鸡。明帝说：“射猎野鸡真快乐啊！”辛毗说：“对陛下来说很快乐，但对臣子们来说却很辛苦。”明帝沉默不语，后来就很少出去射猎了。
上军大将军曹真在江陵征讨朱然，辛毗担任军师。回来后，被封为广平亭侯。明帝想要大规模兴兵征讨吴国，辛毗劝谏说：“吴、楚地区的百姓，狡诈难以驾驭，道路畅通的时候他们就归顺，道路险阻的时候他们就背叛，自古以来都是这样，不只是现在。如今陛下拥有天下，那些不归顺的人，难道还能长久吗？从前尉佗称帝，公孙述僭越称帝，没过几年，有的臣服有的被杀。为什么呢？因为违背正道的人不能长久，而大德之人没有什么不能使臣服的。如今天下刚刚安定，土地广阔人口稀少。出兵之前应该先在庙堂上谋划，还要小心谨慎行事，何况如今谋划有缺陷却想要出兵，我实在看不出有什么好处。先帝多次出动精锐部队，到了长江边又返回。如今六军的实力并不比从前强大，却又要重蹈覆辙，这并不容易。如今的计策，不如学习范蠡的养民政策，效法管仲的施政方法，采用赵充国的屯田策略，明白孔子的怀柔远方的主张；十年之内，强壮的人还没有老，儿童也长大可以作战，百姓知道仁义，将士们思奋图强，然后再出兵，那么就不用再次兴兵了。”明帝说：“按照你的意思，难道要将敌人留给子孙吗？”辛毗回答说：“从前周文王把商纣王留给武王去对付，只是因为他知道时机。如果时机不到，难道能勉强行事吗？”明帝最终还是出兵征讨吴国，到了长江边就返回了。
魏明帝即位后，辛毗晋升为颍乡侯，食邑三百户。当时中书监刘放、中书令孙资受到皇帝的信任，掌握时政大权，大臣们没有不和他们交往的，但辛毗却从不和他们往来。辛毗的儿子辛敞劝谏说：“如今刘放、孙资掌权，众人都依附他们，父亲您应该稍微降低一下姿态，随波逐流；不然一定会有人说您的坏话。”辛毗严肃地说：“皇上虽然不能说是聪明，但也不算昏庸。我立身行事，自有自己的原则。即使和刘、孙二人不和，也不过是不让我做三公罢了，有什么危害呢？哪有大丈夫想要做公卿却要毁掉自己的高尚节操呢？”冗从仆射毕轨上表说：“尚书仆射王思是老练勤恳的官吏，他的忠诚和谋略不如辛毗，辛毗应该代替王思。”明帝就这件事询问刘放、孙资，刘放、孙资回答说：“陛下任用王思，确实是想要他尽力办事，而不是看重他的虚名。辛毗确实忠诚正直，但他性格刚强专断，这是陛下应该仔细考虑的。”于是明帝就没有任用辛毗。辛毗后来出任卫尉。
魏明帝正在大兴土木修建宫殿，百姓们因此承担了沉重的劳役负担。在这种情况下，辛毗上疏劝谏皇帝，他说道：“我听说诸葛亮正在积极讲武练兵，而孙权也在辽东购买战马，从他们的行动来看，似乎有联合起来对我们不利的意图。未雨绸缪，防患于未然，这是古代贤明政治的重要体现。然而如今我们却大兴土木修建宫殿，而且连年谷麦收成不佳，百姓生活困苦。《诗经》中说：‘百姓已经很劳苦了，应该让他们稍微得到一些安宁，施惠于中原地区，以安定四方。’希望陛下能够为国家社稷长远考虑，权衡利弊，不要过度劳民伤财。”明帝回复辛毗说：“两个敌虏尚未消灭就开始修建宫殿，这正是正直之臣直言进谏、树立名声的好时机。帝王的都城，应该在百姓劳苦时一并修建完成，使后代不再增加新的建筑，这是萧何为汉朝规划的策略。如今你是魏国的重臣，也应该理解其中的深意，明白国家发展的大局。”
明帝又想铲平北芒山，在山上修建台观，以便能够看到孟津。辛毗再次劝谏说：“天地的本性是高地高、低地低，如今却要反过来，这既不符合自然之理；而且还要耗费大量人力，百姓不堪重负。况且如果九河泛滥，洪水成灾，而丘陵都被铲平，又将如何抵御呢？”于是明帝放弃了这个计划。
《魏略》记载：诸葛亮围攻祁山，未能攻克，于是退兵。张合追击时，被流箭射中身亡。明帝对张合的死感到惋惜，在朝堂上叹息说：“蜀国尚未平定，张合就死了，这可怎么办啊！”司空陈群说：“张合确实是良将，国家所依赖的人。”辛毗心里认为张合虽然可惜，但他已经死了，不应该在内部削弱皇帝的意志，而向外界表现出不够强大的样子。于是他握住陈群的手说：“陈公，这是什么话！在建安末年，天下离不开武皇帝，等到他把国家托付出去，文皇帝继位。黄初年间，人们也认为离不开文皇帝，等到他去世，陛下又龙兴继位。如今国内缺少的难道是张合吗？”陈群说：“也确实像辛毗说的那样。”明帝笑着说：“陈公可以说是善于变通了。”臣裴松之认为：比拟人物必须在同类之间进行，取譬喻也应当引用同类的事例，所以君子对于自己的言论，是不能苟且的。辛毗想要弘扬皇帝的意志，应当举张辽之类的人为例，怎么能在一位将领的死上拿祖宗来作比呢？这是不应该说的，没有比这更不合适的了，进则违背同类，退则像是谄媚，辛毗刚正不阿的性格，不应该有这种行为。《魏略》已经难以令人信服，习凿齿又加以记载，我认为这个人受到的冤枉不少。
青龙二年，诸葛亮率领军队来到渭南。此前，大将军司马懿多次请求与诸葛亮交战，明帝始终没有同意。这一年，明帝担心无法阻止司马懿，于是任命辛毗为大将军军师，让他持节；六军都整肃起来，遵循辛毗的节度，没有人敢违反。
诸葛亮去世后，辛毗又回到卫尉的职位上。他去世后，被追谥为肃侯。他的儿子辛敞继承了他的爵位，在咸熙年间担任河内太守。
《世语》记载：辛敞，字泰雍，官至卫尉。辛毗的女儿辛宪英，嫁给了太常泰山羊耽。外孙夏侯湛为她作传，说：“辛宪英聪明有才识。当初文帝和陈思王争夺太子之位，后来文帝被立为太子，他抱着辛毗的脖子高兴地说：‘辛君知道我高兴吗？’辛毗把这件事告诉了辛宪英，辛宪英叹息说：‘太子是代替君王主持宗庙社稷的人。代替君王不能不忧愁，主持国家不能不畏惧，应该忧愁却很高兴，怎么能够长久呢？魏国大概不会昌盛吧！’辛宪英的弟弟辛敞担任大将军曹爽的参军。司马懿将要诛杀曹爽，趁着曹爽外出，关闭了城门。大将军司马鲁芝带领曹爽的府兵，冲破城门，出城门去投奔曹爽，来叫辛敞一起去。辛敞害怕，问辛宪英说：‘天子在外面，太傅关闭城门，人们说他将对国家不利，从事情上来说能够这样吗？’辛宪英说：‘天下之事难以预知，然而依我来看，太傅大概不得不这样！明皇帝临终时，握着太傅的手臂，把后事托付给他，这话还留在朝中大臣的耳边。
而且曹爽和太傅都接受了托付的重任，但他却独自专权，行为骄奢，对王室不忠诚，对人道不正直，这次行动不过是要诛杀曹爽罢了。’辛敞说：‘那么事情能成功吗？’辛宪英说：‘大概能够成功！曹爽的才能不是太傅的对手。’辛敞说：‘那么我就可以不出去了吗？’辛宪英说：‘怎么可以不出去呢？职守是人的大义。凡是人在危难中，尚且有人顾念他；为人执鞭却放弃自己的职责，这是不吉利的，不能这样。而且为人而死，为人而任职，这是亲近之人的职责，只能随众罢了。’于是辛敞就出去了。司马懿果然诛杀了曹爽。事情平定之后，辛敞感叹说：‘我如果不和姐姐商量，几乎就不能符合道义了。’等到钟会担任镇西将军时，辛宪英对侄子羊祜说：‘钟会为什么向西出兵？’羊祜说：‘将要消灭蜀国。’辛宪英说：‘钟会在政事上放纵恣肆，这不仅仅是长久处于下位的方法，我担心他有其他野心。’羊祜说：‘姨母不要再多说了。’
后来钟会请辛宪英的儿子羊琇担任参军，辛宪英忧虑地说：‘从前看到钟会出兵，我就为国家担忧了。如今灾难降临到我家，这是国家的大事，一定不能阻止。’羊琇坚决请求司马昭，司马昭没有同意。辛宪英对羊琇说：‘你去吧，要小心谨慎！古代的君子，在家就对父母尽孝，在外就对国家尽忠，任职时要考虑自己所承担的职责，在道义上要考虑自己所要树立的形象，不要给父母留下忧患罢了。在军旅之中，能够帮助你的，大概只有仁恕吧！你要谨慎对待。’羊琇最终保全了自己。辛宪英活到七十九岁，于泰始五年去世。